1月10日，2019年度国家科技进步奖颁奖大会在北京隆重召开。
中山大学肿瘤防治中心主任、中山大学附属肿瘤医院院长徐瑞华教授领衔的“消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用”项目荣获国家科技进步奖二等奖。该项目的完成人还有王峰，骆卉妍，关新元，元云飞，云径平，康铁邦，邵建永，鞠怀强，邱妙珍。该项目由中山大学肿瘤防治中心独立完成。
消化系统肿瘤是威胁国民健康的重大公共卫生问题。据最新统计数据，2015年我国新发肿瘤患者392.9万人，其中约40%原发于消化系统，死亡率排名前五的肿瘤中消化系统肿瘤占据四席。
破解“身份指纹”显著提升消化道肿瘤早诊率
随着医学的进步，并非每一份消化系统肿瘤诊断证明都是“死缓宣判书”，早期消化系统肿瘤患者5年生存率的可超过90%，而晚期患者则不足10%。遗憾的是，消化系统肿瘤往往隐匿起病，大多数患者诊断时已经是中晚期，早期诊断率低于20%。早期发现肿瘤是改善患者预后的关键。如何能提高消化系统肿瘤患者的早诊率呢？
瞄准这一临床难题，徐瑞华教授领衔团队进行了大量的研究。他们首先证实细胞遗传密码（DNA）甲基化在肿瘤组织中的改变高度特异，而且在肿瘤发生的很早期就可以被检测到，可用于肿瘤诊断与鉴别诊断。然而这种组织检测需要进行手术或穿刺活检，是侵入性有创检查，而且必须待肿瘤长到一定的程度（>1cm）被现有检查手段（B超、CT等）发现后才能实现，无法满足肿瘤早期诊断和大规模人群筛查的无创、快速、简便标准。
徐教授带领团队研读大量国内外研究进展，在历经艰辛、反复探求之后，终于破解了一项众多科学家一直想攻克的世界性难题——通过检测少量血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）特定位点甲基化水平，实现肿瘤早期诊断和预后预测。ctDNA相当于肿瘤细胞释放到血液中的身份指纹，由于其携带有与原发肿瘤相一致的基因改变，理论上可以利用ctDNA的变化对肿瘤进行诊断。但是，ctDNA在血液中的含量极微，每毫升血中仅有约20ng，相当于一滴水的一亿分之一，并且混杂在大量的正常游离DNA背景中。在这么微量的ctDNA中检测单个碱基的甲基化水平，好比在机场和火车站的数百万人流中找到个别犯罪分子，其难度可想而知。徐瑞华教授带领团队突破了国际上ctDNA甲基化检测的一系列技术壁垒，率先鉴定出了可以用于肝癌早期诊断和预后预测的甲基化标志物。早期诊断的准确率较现有常用的甲胎蛋白提高了15%，还能准确的预测不同患者的生存和预后，相当于揭示了肝癌的“身份指纹”。同时还开发了肝癌甲基化诊断试剂盒，作为新技术在临床试用。目前为止已在超过5000例患者和体检人群中进行了检测。其中在体检人群中，通过该方法，发现了10多个早期肝癌的患者。
把“冷板凳”坐热为民服务解疾苦
消化系统肿瘤患者一旦出现转移，往往失去了手术机会，需依赖化疗为主的综合治疗模式，但是有效率不佳，而且昂贵的治疗费用和化疗毒副作用给这些肿瘤患者家庭带来严重的经济负担和心理负担。有没有一种办法可以实现晚期肿瘤患者的化疗的精准化和个体化呢？这一问题始终萦绕在徐教授脑中。
晚期肠癌的标准化疗方案需要进行中心静脉插管，毒副作用大，住院时间长，虽然欧美研究者尝试用口服药物代替静脉泵注，但是研究失败。UGT1A1基因多态性是化疗副作用的预测因子。徐教授领衔中、日、韩三国研究者汲取了欧美失败的经验教训，创新性地根据UGT1A1基因多态性进行个体化诊疗，创建了口服化疗新方案。使用新方案的患者无需进行静脉插管，毒副作用发生率显著下降。且住院时间明显缩短，大部分疗程都可以院外完成，使得更多患者能够回归家庭和社会。
晚期胃癌中位生存期不足一年，HER2阳性胃癌生存期更短，靶向药物曲妥珠单抗的应用可以将这一部分患者中位生存期延长至16个月。但是徐教授在大量临床诊疗中发现：虽然同为HER2阳性胃癌患者，使用曲妥珠单抗后部分患者肿瘤迅速耐药进展，部分患者则能持续有效。背后到底存在怎样的机制呢？作为一名临床医学科学家，他的团队又对此发起新挑战。经过长期坚持不懈的随访、标本收集、资料分析等，他们终于发现耐药患者中关键基因的突变导致了治疗无效，使用抑制剂关闭这些突变基因效应后，可以逆转HER2阳性胃癌的靶向耐药。尤为重要的是，通过采集患者血液，就可以判断出患者是否能够从靶向治疗中获益，并对药物敏感性进行动态监测，避免了部分患者的无效用药，延误治疗时机。
非常之奖，源自非常之功
作为团队负责人，徐瑞华教授从医30多年来，一直从事消化道肿瘤个体化治疗领域及抗癌药物的研究，在消化道肿瘤转移耐药机制和临床诊疗优化方面具有国际领先的创新性成果，所治疗的病患5年生存率已达国际领先水平，是国内消化道肿瘤治疗领域的领军者。
他领衔本项目团队牵头制定了全国诊疗规范9部，创建了23项消化系统肿瘤分子标志物检测新技术，创立了3种分子标志物指导下的个体化治疗新方法。项目代表性成果发表在Nature Materials（自然材料）、Lancet Oncology（柳叶刀肿瘤）和Nature Medicine（自然医学）等国际权威学术期刊,研究成果写入美国NCCN指南、欧洲ESMO泛亚洲结直肠癌指南等8部国际指南及84本英文经典专著，在全球推广应用,惠及百万余名消化系统肿瘤患者，为消化系统肿瘤患者及家庭带来了福音，为世界消化系统肿瘤学领域发展贡献了中国智慧，凸显了中国科学家的聪明才智和中国医学界的高超科技水平。
植根于中国大地，一代代的中肿医学科学家，以无私为笔，以仁爱为墨，在征服癌症，造福人类的征程中，书写了一个大写的“医”字！
延伸研究：
在肝癌ctDNA研究取得突破后，徐瑞华教授团队也一直在继续研究ctDNA甲基化标志物在结直肠癌、胃癌等其他消化系统肿瘤中的应用。经过进一步探索，徐教授团队在结直肠癌也取得新的突破，鉴定出了结直肠癌特异的甲基化分子标签，诊断结直肠癌的准确率较常用的血清标志物癌胚抗原（CEA）提高了29%，对患者预后预测的准确性要明显高于临床常用的预后指标。徐教授团队还在国际上首次提出基于ctDNA甲基化谱的结直肠癌分子分型，不同的分子分型，预后差别比较大，可为临床治疗提供更多的参考信息。
在免疫治疗临床研究方面，徐瑞华教授带领团队也去的重大突破。近年来，抗PD-1/PD-L1免疫疗法在肿瘤治疗中取得了巨大成功，但是在除了少数几个敏感瘤种外，大部分肿瘤患者中的有效率较低，可能产生严重副作用，且花费巨大。为了精准筛选出能够从免疫治疗中获益人群，徐瑞华教授团队协同攻关，大胆提出科学假设：DNA聚合酶的编码基因POLD1或POLE基因突变可能影响免疫治疗疗效，并通过大数据分析报道了POLD1/POLE基因在不同肿瘤中的突变频率，发现POLD1或POLE基因突变患者从免疫治疗的获益良好，为这部分突变患者提供了多一种治疗选择。此外，PD-1抗体在晚期胃癌的有效率仅10%左右，徐瑞华教授团队通过开展前瞻性临床研究和转化研究发现肿瘤突变负荷可以鉴定对PD-1抗体有效的晚期胃癌患者，肿瘤突变负荷高的患者接受PD-1抗体治疗后不仅有效率明显较高（33% vs 7%）且生存期明显延长（14.6月 vs 4月），找到了晚期胃癌患者对PD-1抗体有效的分子标志物。在前期研究基础上，他还牵头设计了系列分子标志物指导下的免疫治疗临床试验，从而实现消化道肿瘤的“免疫治疗精准化”。
此外，徐瑞华教授团队还通过创建人工智能内镜辅助诊断系统，大幅提升了上消化道癌的识别率，提高了初级医生诊断率，缩短胃镜检查时间。
上消化道癌早期诊断的金标准是内镜检查及活检。由于早期上消化道癌常缺乏典型的内镜下表征，极易漏诊；加之不同级别医院的内镜医生水平差异很大，导致我国早期上消化道癌的检出率低，早诊率不到10%，严重制约了疗效的提高。针对上消化道癌内镜早诊这一临床难点问题，徐瑞华教授带领由数十位专家组成的团队开展了多学科联合攻关，经过不懈努力，成功自主研发出具有完全自主知识产权的上消化道癌内镜AI辅助诊断系统（GRAIDS）。经大样本多中心临床实践数据验证，对上消化道肿瘤的诊断敏感性高达90%以上。该系统的研究和应用，相当于一个顶尖的内镜专家在实时指导内镜检查操作，极大的加快了内镜检查的速度并提高了活检的阳性率。而系统的推广则相当于为基层医院送去了一位高水平内镜专家，能够显著提高基层医疗机构的肿瘤诊断水平，推动不同级别医院肿瘤诊疗水平的同质化，解决医疗资源供需严重失衡以及地域分配不均等问题。 （中国日报广东记者站）
